Публикация
Хиперхомоцистеинемията като рисков фактор за сърдечно-съдови, невродегенеративни и метаболитни заболявания: рационална ли е първичната и вторична профилактика?
Представени са актуални данни за рисковата роля на хиперхомоцистеинемията при сърдечно-съдови, мозъчни, невродегенеративни и метаболитни заболявания. Разгледана е ефективността на скрининга за хиперхомоцистеинемия и профилактиката с витамини В и фолиева киселина.
История на
химоцистеина като вредна молекула и патологичен
метаболитен маркер
През 1932 г Butz и
du Vigneaud установяват
химическата структура хомоцистеина (Хци),
представляващ тиол–съдържаща
аминокиселина, която не участва в протеинния синтез, не присъства в храната и се образува чрез деметилиране на есенциалната аминокиселина метионин. Carson и Neil, 1962 г за първи път откриват високо ниво на
хомоцистеин в урината на деца с умствено изоставане, а Gibson и сътр., 1964 г
описват артериална тромбоза при
пациенти с хиперхомоцистеинемия (ХХци). През 1960 г харвардският медик K. McCully лекувал осем годишно дете с рядкото вродено метаболитно
заболяване хомоцистинурия, протичаща с ексцесивни стойности на кръвния
хомоцистеин, преждевременна генерализирана атеросклероза, която предизвикала ранна смърт
от сърдечно-съдов инцидент. Още тогава той
предположил, че има връзка между
високите нива на хомоцистеина и атеросклеротичния процес и пръв постулира хипотезата, че това е валидно и за
възрастни. През 1997 г McCully публикува научния си бестселър
‘The Homocysteine Revolution: Medicine for the New Millennium”.
Биосинтез и метаболизъм на хомоцистеина. Метионинът, който постъпва с храната първоначално се деметилира до хомоцистеин, който от своя страна се метаболизира по два пътя: чрез реметилиране до метионин и транссулфуриране до цистеин (фиг.1). Една от причините за хиперхомоцистеинемия е вроденият дефицит на ключовите метаболитни ензими на Хци - cystathionine-β-synthase (CBS) и methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR). Пациентите с недостиг на CBS имат много високи нива на Хци > 300 μM, докато тези с дефицит на MTHFR развиват леко степенна хиперхомоцистеинемия. Вторият кардинален фактор за повишение на Хци е нутриционният дефицит на есенциални кофактори или субстрати, най-вече на витамините B6, B12 и фолатите, с което се затруднява метаболизма на хомоцистеина. Точковата мутация в позиция 677 на MTHFR гена, където цитозина е заменен с тимидин е една от най-честите причини за лекостепенна до умерена ХХци; хетерозиготните индивиди обикновено имат леко повишен Хци.
Фиг.1. Продукция и метаболизъм на хомоцистеина. Метионинът, който постъпва с храната се превръща в хомоцистеин чрез междинните стъпала - S-аденозил-метионин и S-аденозил-Хци. Хци се реметилира във фолатния и метионинов цикъл с кофактор витамин В12 и се възстановява до метионин – основна роля играе ензимът methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR); чрез транссулфуриране Хци се превръща в цистеин (кофактор витамин В6 ) – главен ензим е cystathionine-β-synthase (CBS) .
Референтни стойности и преданалитични особености. Няма консенсус за горната референтна граница на плазмения Хци, която е клинично най-важна; най-често цитираните референтни стойности при здрави лица са 5 – 15 µmol/l. Данните от повечето епидемиологични проучвания сочат, че полезната прагова стойност на Хци трябва да е <10 µmol/l. Хци се елиминира бавно от плазмата – Т1/2: 4 часа. Това обяснява защо Хци се повишава в следващите 12 часа след прием на богата протеинна храна. Вероятните най-важни източници на плазмения Хци са черният дроб и тъканите с пролиферативна активност. Хомоцистеинът в кръвта циркулира предимно като свързана с протеините фракция (98%) и се означава като тотален хомоцистеин (тХци).
Най-надеждните
аналитични методи за определяне на Хци са
съвременните масспектрометрични анализи, които засега са слабо застъпени в
практиката, а широко разпространените имунонаналитични методи са сравнително
неточни и по-скъпи.
От преданалитична гледна точка при изследване на плазмения хомоцистеин трябва да се спазват следните по-важни предпоставки: вечерта преди изследването да се приемат малко протеини, пробата да се взима в изправено положение на тялото, да се избягва венозната стаза, а определянето да става само в изстудена плазма с ЕДТА. Характерни особености при хомоцистеина са, че мъжете имат по-високи нива от жените; постменопаузалният естрогенен дефицит води до увеличение на Хци. Плазменото му ниво нараства сигнификантно с възрастта – след 75 години почти двойно; съобщава се също и за етнически различия в плазмената концентрация на Хци. Други важни детерминанти, повлияващи нивата му са приемът на витамините В6, B12 и фолиева киселина. Ежедневната физическа активност понижава хомоцистеина, което я прави позитивен фактор за добър контрол върху хиперхомоцистеинемията.
Контингенти, при които се препоръчва измерване на
плазмения хомоцистеин
|
|
|
Причини и видове хиперхомоцистеинемия. Класифицирането на хиперхомоцистеинемията на леко степенна, умерена и ексцесивна има своето клинично основание и се възприема от повечето автори (таблица 1).
Таблица 1. Причини за хиперхомоцистеинемия
Леко степенна (15–30 μmol/L) |
Бъбречни заболявания с лека до умерена нарушена бъбречна функция |
Медикаментозно обусловена: антиепилептици, метотрексат, теофилин, ниацин, имуносупресори, фибрати, леводопа, метформин |
Хипотиреоидизъм |
Диабет тип 1 и тип 2 |
Хиперпролиферативни заболявания, карциноми |
Псориаза |
Ензимен вариант на мethylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR): 677C>T |
Лек до умерен дефицит на фолати и витамин B12 |
Възрастово обусловена |
Висок прием на протеини |
Нисък прием на зеленчуци и плодове |
Сърповидно-клетъчна анемия |
Умерена (30–100 μmol/L) |
Последна фаза на бъбречно-заболяване |
Умерен дефицит на витамин B12 |
Тежък фолатен дефицит |
Вариант MTHFR 677C>T комбиниран с ниски нива на фолиевата киселина |
Силно изразена (≥ 100 μmol/L) |
Тежък недостиг на витамин B12 |
Ензимен дефицит на сystathionine beta-synthase (CBS) |
Механизми на увреждащото действие на хомоцистеина. Патофизиологичните механизми, чрез които хомоцистеинът уврежда съдовата стена и причинява ендотелна дисфункция и атеросклероза са свързани с понижената продукция на азотен окис (NO), който намалява вазодилатацията и увеличава вазоконстрикцията с активиране на атерогенното и митогенното действие на ендотелин-1 и ангиотензин II. Увеличената агрегация на тромбоцитите чрез освобождаване на проагреганта тромбоксан А2 и прякото активиране на коагулационната каскада, засилената оксидация на LDL с депозирането върху съдовете също имат връзка с увеличения Хци. Хиперхомоцистеинемията засилва процесите на клетъчно стареене – установено е, че хомоцистеинът намалява дължината на клетъчния теломер, който е биомаркер за клетъчна биологична възраст.
Хиперхомоцистеинемията
– причина или следствие? Понастоящем в научните среди се лансират
две хипотези: според първата, самата хиперхомоцистеинемия причинява съдово увреждане и притежава
токсичен и атерогенен ефект, докато привържениците на втората предполагат,
че високият хомоцистеин е следствие на предшестваща съдовата патология. Доказателства за първата се съдържат в
проучвания намиращи, че понижаването
на Хци с 3µmol/L редуцира
риска от миокарден инфаркт с 16%, на мозъчен инсулт
с 24% и на дълбоката
венозна тромбоза с 25%. По-нататъшното
му спадане с 5µmol/L намалява риска за смърт от
всички причини с 49%, смърт от сърдечно-съдов инцидент с 50% и смърт от рак с 26%. Дисбалансът
в метаболизма на хомоцистеина и
конкретно хиперхомоцистеинемията е характерна черта на множество патологични процеси. Все още не е
отговорено на въпроса дали повишеният Хци участва директно - като увреждаща молекула, в патогенезата на заболяването или представлява биомаркер на
метаболитните отклонения, като тези в
метаболизма на метиловата група.
Хиперхомоцистеинемия и сърдечно-съдови заболявания - какъв е рискът? В развитите страни превалирането на ХХци показва сравнително висока честота – 5-10% сред общата популация. Задълбочени популационни проучвания, провеждани в Норвегия, сочат че 8.5% от изследваните са имали леко повишен хомоцистеин (15–29.99 μmol/L), 0.8% умерено повишен (30–99.99 μmol/L) и само 0.02% са били със стойности над ≥ 100 μmol/L. Вече се изтъкна, че честотата на ХХци е зависима от витаминния прием – с диетата или като суплементация.
Мнозинството проучвания през последните 25 години разкриват, че високото
ниво на Хци е независим
метаболитен рисков маркер за сърдечно-съдово заболяване. Пациентите с различни
фенотипи на ензима MTHFR са показали противоречиви резултати – няколко
метаанализи сочат до 42% по-висок риск от исхемична болест на сърцето
и мозъчен инсулт, докато други не са намерили пряка зависимост между ензимния
вариант и съдовия риск. В често цитирания
метанализ на Wald и сътр. се отчита,
че всяко повишение на хомоцистеина с 5 μmol/L води до покачване на риска за миокардна исхемия с 20-30%. Освен това нивата на Хци са били
по-високи в
групата лица с летален изход от миокарден инфаркг като е установена корелационна зависимост между стойностите на
ХХци и смъртността от миокарден инфаркт за четири годишен период. Съобщаваната статистическа
стойност на риска при индивиди с
хиперхомоцистеинемия варира от 1.5 до 3
пъти. Метаанализът от 27 проучвания (Boushey и сътр) също потвърждава независимата роля на Хци като рисков фактор.
Намерено е, че всяко покачване на Хци с повече от 5 µmol/l над нормалното му ниво
повишава риска за развитие на
коронарна склероза: при мъже - 1.6 пъти и при жени - 1.8 пъти. Рискът за тромботични процеси нараства драматично ако Хци е > 20 µmol/l. Не всички проучвания обаче дават еднозначна
оценка на риска – например, проспективното контролирано изследване Caerphilly cohort е с негативен резултат по отношение на риска
и не потвърждава хипотезата, че увеличеният Хци е независим рисков фактор за коронарно-съдова
болест.
Хиперхомоцистеинемията рисков фактор за мозъчен инсулт и болест на Alzheimer. Хиперхомоцистеинемията играе рисковата роля и за мозъчно-съдовата атеросклероза и мозъчния инсулт. Рискът се покачва до 3 пъти и е независим от другите познати фактори - възраст, социален статус, ИТМ, хипертония, тютюнопушене, алкохол, диабет, HDL-холестерол (British Regional Heart Study Cohort). Подобни са изводите от Rotterdam study: всяко покачване на Хци с 1 µmol/l повишава риска с 6-7%. Данните от метаанализ (2014 г) проведен от китайски изследователи разкрива, че има връзка между високото ниво на Хци и завишения риск от исхемичен мозъчен инсулт и повторен инсулт, но не е била установена зависимост с хеморагичните форми. В проучването SMART-MR, чиито резултати бяха публикувани в началото на тази година са представени доказателства, че хомоцистеинът играе роля в развитието на генерализирано заболяване на малките кръвоносни съдове (small-vessel disease), при което най-често се увреждат тези в мозъка и бъбреците. Подобни факти подкрепят хипотезата за ролята на хомоцистеина във възникване на деменция от съдов произход и развитие на бъбречна недостатъчност. При болестта Alzheimer е намерена хиперхомоцистеинемия и се подозира, че тя има връзка със заболяването. Високият Хци също е рисков за възникване на деменция и тяхното асоцииране е независимо от плазменото ниво на фолатите, В12 и антиоксидантния микронутриционен статус. Установено е, че при хиперхомоцистеинемия способността за запаметяване намалява. ХХци също е рисков фактор за макро- и и микроангиопатични усложнения при диабет тип 1 и тип 2. Лечението с метформин, чиито благоприятни ефекти при диабета са добре известни, има и неблагоприятна страна – то води до покачване на плазмения хомоцистеин.
Първична и вторична витаминна профилактика на хиперхомоцистеинемията – противоречиви резултати. Рандомизираните контролирани проучвания върху фолатната и витаминна терапия показват нееднозначни резултати – някои установяват благоприятен, други негативен лечебен резултат. По-оптимистични са резултатите от първичната профилактика, докато тези от вторичната превенция при пациенти, които вече са преболедували от миокарден инфаркт и инсулт показват негативни резултати. Проучването SEARCH е проведено за 7 годишен период на 12 000 души, преживели мозъчни или сърдечно-съдови инциденти. Вторичната профилактика чрез комбинирането на фолиева киселина и вит. В12 ефективно е понижила нивото на Хци, но това не е оказало очаквания превантивен ефект. Заключението е, че редуцирането на кръвния Хци не предотвратява по-нататъшното развитие на неблагоприятни сърдечно-съдови събития у преживелите миокарден инфаркт и мозъчен инсулт.
Въпреки, че няма категоричен отговор дали с понижаване на Хци се намалява
действителния риск за развитие на сърдечно-съдови увреждания, има и такива
клинични изследвания, които намират, че витаминната терапия е била ефективна като профилактика. Някои водещи
изследователи на хомоцистеина, като R. Meleady и I. Graham, препоръчват „докато изчакваме резултатите от новите
епидемиологични проучвания да не се отказваме от приложението на
хомицистеин-понижаващата терапия,
особено при лицата с висок сърдечно-съдов
риск”. Независимо от липсата на консенсус, счита се че
лечението с витамини е показано ако плазменият Хци е >15 μmol/L. Препоръчва се дневен прием на фолиева киселина: 400-800 μg, витамин
B12: 500 μg и витамин
B6: 25-100
mg. Този подход понижава Хци с 30% от
изходното ниво. Консумацията на зелени
листни зеленчуци, цитрусови плодове, бобови растения и пълно зърнести храни, които са богати на фолиева киселина, вит.В6 и В12 също има благоприятен ефект върху
хиперхомоцистеинемията.
Хомоцистеиновата хипотеза: обобщение и ключови моменти
1. Факторите,
които предизвикват хиперхомоцистеинемия
включват дефицит на витамини В6, В12 и фолиева киселина;
бъбречна недостатъчност; генетични
варианти на ензимите в метаболизма на
Хци |
2.
Високото ниво на плазмения Хци се свързва с повишен риск за сърдечно-съдови,
мозъчно-съдови, периферни артериални заболявания и невродегенеративни болести |
3. Суплементацията с витамини В и фолиева
киселина понижава плазмения Хци |
4.
Рандомизираните контролирани проучвания върху превантивната роля на тази
суплементация върху сърдечно-съдовите събития и другите усложнения в повечето
случаи показват липса на ефективност или са с незадоволителни резултати.
Обръща се внимание на факта, че много от пациентите, включени в изследванията, са имали нормални нива на
Хци. |
5.
Необходими са рандомизирани проучвания за да се отговори на въпроса дали
суплементацията с витамини има профилактичен и предпазен ефект при пациенти с
високи нива на Хци, особено при тези, които са преживели миокарден инфаркт
или мозъчен инсулт. |
6.
Неясен момент остава какви трябва да
са прицелните стойности на плазмения Хци за да се започне лечение на ХХци с
витамини. |
Заключение. Бъдещите изследвания трябва да се насочат към популациите, които имат най-висок риск от развитие на хиперхомоцистеинемия – това са индивидите със сърдечно-съдова е невродегенеративна патология. Решаващо значение ще има и широката употреба на масспектрометричните измервания на хомоцистеина със създаване на стандартизирани референтни граници и утвърждаване на прицелни стойности за нуждите на профилактиката и лечението. Тогава можем да очакваме и отговор на въпроса дали е рационално провеждането скрининг за хиперхомоцистеинемия.
Коментари
Благодаря на проф.Кирилов!Изключително полезна публикация за мен.